Vasara drīz nāks, vai esat gatavs savam ķermenim?
Aptaukošanās ir kļuvusi par globālu epidēmiju, un aptaukošanās biežums turpina pieaugt pasaules valstīs. Saskaņā ar Pasaules Veselības organizācijas (PVO) datiem 13% pieaugušo visā pasaulē cieš no aptaukošanās. Vairāk nekā 507 miljoni cilvēku cieš no 2. tipa cukura diabēta un 890 miljoni cieš no aptaukošanās. Glikagonam līdzīgais peptīds -1 receptors (GLP -1 R), no glikozes atkarīgs insulinotropiskais polipeptīdu receptors (GIPR) un glikagona receptors (GCGR) ir svarīgi "regulatori" cukura līmeņa uzturēšanai cilvēka ķermenī. Vēl svarīgāk ir tas, ka aptaukošanās var vēl vairāk izraisīt vielmaiņas sindromu un dažādas komplikācijas, piemēram, 2. tipa cukura diabētu, hipertensiju, bezalkoholisko steatohepatītu (NASH), sirds un asinsvadu slimības un vēzi.
2021. gada jūnijā FDA apstiprināja Semaglutide - svara zaudēšanas zāles, ko izstrādājusi Novo Nordisk, ar tirdzniecības nosaukumu Wegovy. Sakarā ar lielisko svara zaudēšanas efektu, labu drošību un tādu slavenību kā Musk, Semaglutide reklamēšana visā pasaulē ir kļuvusi populāra, un pat narkotikas ir kļuvušas grūti atrast. Saskaņā ar 2022. gada gada pārskatu, ko publicējis Novo Nordisk, Semaglutide pārdošanas apjomi 2022. gadā sasniegs 12 miljardus USD.
GLP -1 R veicina insulīna izdalīšanos, kavē glikagona sekrēciju, samazina apetīti un pazemina cukura līmeni asinīs un ķermeņa svaru; GIPR palielina insulīna sekrēciju, kad paaugstinās cukura līmenis asinīs, stimulē glikagona izdalīšanos, kad cukura līmenis asinīs ir zems un kam ir loma lipīdu metabolismā; GCGR regulē aknu cukura, lipīdu un olbaltumvielu metabolismu. Visefektīvākās procedūras pašlaik ietver GLP -1 R agonistus, piemēram, Semaglutide un GLP -1 R/GIPR divkāršs agonists tirzepatīds. Šīs zāles darbojas, aktivizējot galvenos receptorus, kas regulē cukura līmeni asinīs homeostāzi, bet šīs zāles nav vērstas uz GCGR.
2. Pētījuma uzmanība
Nesen narkotikām ar nosaukumu Retatrutide (pazīstams arī kā LY3437943, Retatrutide) ir parādījusi būtisku ietekmi aptaukošanās ārstēšanā, trīskāršai GLP aktivizēšanai -1 R, GIPR un GCGR (1. attēls). Salīdzinot ar atbilstošo endogēno peptīdu, retatrutīds ir 8,9 reizes spēcīgāks GIPR un 0. 3 un 0. 4 reizes mazāk spēcīga GCGR un GLP1R. Retatrutīds ir parādījis lielu potenciālu aptaukošanās un metabolisma slimību ārstēšanā. Tās unikālā molekulārā struktūra ne tikai uzlabo zāļu stabilitāti un bioloģisko pieejamību, bet arī ievērojami pagarina tā eliminācijas pusperiodu, padarot to labi klīniskos pielietojumos. Paredzams, ka ar turpmāku pētījumu un veicināšanu retatrutīds tuvākajos gados kļūs par bloķējošu narkotiku, radot labas ziņas miljoniem pacientu visā pasaulē.
3. Pētniecības rezultāti
3.1. Retatrutīds izraisīja spēcīgāku svara zudumu pelēm ar aptaukošanos nekā tirzepatīds, kas tika panākts, aktivizējot GCGR un tādējādi palielinot enerģijas patēriņu.
3.2. II fāzes klīniskajā 2. tipa cukura diabēta klīniskajā pētījumā Retatrutīds samazināja svaru par vidēji 17,5% 24 nedēļu laikā un 24,2% 48 nedēļu laikā 12 mg devu grupā. Retatrutīds uzrādīja uzlabotu cukura līmeņa kontroli un ievērojamu svara zudumu, un tā drošība bija salīdzināma ar dažām apstiprinātām GLP1RA drošībai.
4. strukturālā analīze
GLP -1 R, GIPR un GCGR struktūras tika noteiktas, izmantojot krioelektronu mikroskopijas (krio-EM) tehnoloģiju (2. attēls). Šīs struktūras atklāj, kā retatrutīds sasniedz trīskāršu agonistu iedarbību, saglabājot kopīgu mijiedarbību ar konservētiem atlikumiem un atšķirīgu mijiedarbību ar dažādiem receptoriem specifiskiem atlikumiem.
Raugoties no secības viedokļa, retatrutīds (3. attēls) ir viens peptīds, kas sastāv no 39 aminoskābēm, kas izstrādātas, pamatojoties uz GIP peptīda mugurkaulu, un spēj sasniegt trīskāršu agonistu aktivitāti GCGR, GIPR un GLP -1 r. Tās peptīdu mugurkaula secība satur trīs nekodējošus aminoskābju atlikumus 2., 20. un 13. pozīcijā: AIB2 (-aminoizobutirskābe) nodrošina stabilitāti pret hidrolīzi ar DPP4 (peptīda hidrolāzi), AIB20 optimizē GIP aktivitāti un farmakokinētiku (PK) un GC. Mugurkauls ir savienots ar C20 taukskābju dikarboksilskābes fragmentu, izmantojot saiti 17. lizīna atlikumā, ļaujot tam saistīties ar plazmas albumīnu (cilvēka seruma albumīns), pagarinot farmakokinētisko pusperiodu, vienlaikus nodrošinot vēlamās farmakoloģiskās īpašības.
5. Secinājums
Pētījums sniedz vērtīgu ieskatu retatrutīdā kā vienas molekulas trīskāršais agonists, kas vienlaikus aktivizē GLP -1 R, GIPR un GCGR. Šīs struktūras, salīdzinot ar citu divkāršu un trīskāršu agonistu saistošajiem režīmiem, izceļ receptoru selektivitāti, ko piešķir peptīda N-gala un C-gala reģioni, savukārt vidējais reģions sniedz iespējas secības optimizācijai uzlabot līdzsvaru starp dažādām receptoru aktivizācijas darbībām, tādējādi nodrošinot noderīgu veidni labāku vientuļu terapijas terapijas zāļu izstrādei.
Retatrutīda pulveris ir eksperimentāls medikaments, ko Eli Lilly izstrādāja aptaukošanās ārstēšanai. Tas ir trīskāršs helatora receptoru agonists GLP -1, GLP un GCGR receptoriem. 1. fāzes klīniskajos pētījumos ir pierādīts, ka zāles samazina vidējo svaru par vairāk nekā 24%, kas nav diabēta, bet aptaukojušies vai pirms OBE (liekā svara) pieaugušajiem. Retatrutīds (Y'3437943) ir agonists no glikozes atkarīga insulīna sekrēcijas polipeptīda, glikagonam līdzīga peptīda 1 un glikagona receptoriem. Amerikas Savienotās Valstis nesen apstiprināja Eli Lilly Zepbound, lai ārstētu aptaukošanos pieaugušajiem. Narkotikas tiek pārdotas arī ar tirdzniecības nosaukumu Mounjaro par 2. tipa cukura diabēta ārstēšanu pieaugušajiem. Pētījumi liecina, ka tas var arī uzlabot aknu veselību, samazinot aknu taukus.
Tāpēc, kaut arī svara zaudēšanas maģijas zāles var ievērojami samazināt svaru, ir arī jāapgūst indikācijas, ja tās tiek izmantotas klīniski, īpaši cilvēkiem, kuri nav aptaukojušies, un tie būtu jāizmanto piesardzīgi!